近年來，中國創新藥臨床研發和商業轉化不斷提速，但熱門靶點也常常落入同質化產品扎堆的“內卷”之中。為減少重復性創新，國家藥監局擬收緊藥品附條件批準上市申請的口徑。

近日，國家藥監局官網發布了《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見稿）》（下稱“修訂稿”）。與2020年起實施的試行版本相比，此次修訂稿將藥品附條件批準上市后的工作要求從3項增加到7項，新增的條款主要對藥品附條件批準后，如何開展后續臨床研究以及如何進一步轉為常規批準，做出程序上的優化和調整。

根據現行標準，“審評通過，附條件批準藥品上市的，發給藥品注冊證書”。而此次修訂稿提出，“對于附條件批準上市的品種/適應癥，完成所附條件研究并轉為常規批準后，方可開展再注冊工作”。

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此外，在該修訂稿的政策解讀中還提到，某品種附條件批準上市后，原則上不再同意其他同機制、同靶點、同適應癥的同類藥品開展相似的以附條件上市為目標的臨床試驗申請。

“附條件批準上市”主要針對未被滿足的臨床需求。根據2020年7月起實施的《藥品注冊管理辦法》，對用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，或公共衛生急需的藥品、疫苗等在已有臨床研究數據顯示療效并預測其臨床價值時，申請人可基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數據等申請附條件批準上市。

《2021年度藥品審評報告》顯示，在2021年我國建議批準的323件新藥上市許可申請（NDA）中，共有60件（38個品種）經附條件批準后上市，占比18.58%。

思路迪醫藥首席醫學官肖申在接受第一財經采訪時表示，藥品附條件批準上市旨在滿足未被滿足的臨床需求，但臨床有效性如何以及風險和獲益的平衡問題仍待后續臨床研究予以進一步論證。換言之，能否完成后續臨床試驗，決定了一款加速審評的藥品是轉換為常規批準還是撤出市場。

根據前述修訂稿，藥品在審評通過、附條件批準上市之后，可獲得藥品注冊證書，但原則上要在4年內繼續完成相關研究工作。

藥物臨床試驗根據藥物特點和研究目的，研究內容包括臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗和上市后研究。相較于現行“附條件批準”的審評審批工作程序，修訂稿首次提出：藥品確證性臨床研究需要前置在藥品附條件上市之前以及與藥審中心進行溝通交流申請之前啟動（以首例受試者入組為標準）。

與此同時，修訂稿明確，藥品注冊證書有效期由藥審中心在審評中與申請人溝通交流后根據上市后研究工作的完成時限及審評完成時限確定。此前，“審評完成”并未列為“確定藥品注冊有效期”的必要條件。

“在全球主要創新藥研發市場，通過加速審評審批上市的藥品，往往難以在規定時限內完成確證性試驗。此次修正稿的這兩處調整，具有積極的意義。一方面，確證性試驗在有條件批準前啟動，減少了因為有條件批準后，后續無法招募足夠的患者（特別是對照組）等不可抗因素，導致臨床證明有效藥物，因確證性試驗耗時超過原定期限而無奈撤回的情況；另一方面，強調確定性試驗完成時間，也避免了由于替代終點使用的不確定性，臨床效果不佳的藥品被持續性使用，進而增加患者的疾病負擔并造成無效治療。”肖申告訴記者。

以全球率先啟用“加速審批”的美國為例，一項美國衛生與公眾服務部研究顯示，在1992年至2022年期間，34%獲得加速審批（Accelerated Approval，AA）批準上市的藥物，在上市后完成驗證性試驗的時間晚于預先規定的完成日期，甚至有四種超過最初規定時間5年的藥物。

不同于美國，肖申表示，中國監管部門對確證性試驗的時限要求更為嚴格，這在某種程度上，與國內創新研發以跟隨式創新為主導，藥品同質化競爭問題突出有關。

此次修訂稿的官方解讀中提到，在附條件上市注冊申請的審評過程中，如果其他同機制、同靶點、同適應癥的同類藥品在我國獲準常規批準上市，該在審品種不再符合附條件批準上市要求的，申請人可提出轉為常規批準。

該官方解讀同時明確，某藥品獲附條件批準上市后，原則上不再同意其他同機制、同靶點、同適應癥的同類藥品開展相似的以附條件上市為目標的臨床試驗申請。

亞盛醫藥的董事長兼CEO楊大俊在接受媒體采訪時提到，用一個指南來概括整個新藥研發或者是附條件批準上市或并不合理。他舉例說，不同的疾病領域對于SoC(聯合標準療法)的要求和標準是不一樣的，非腫瘤藥可能一個新藥上市就可以成為SoC，或者是把這個疾病治愈了（比如丙肝等），但抗腫瘤藥物的開發大部分都是從末線開始，然后到二線，再去挑戰SoC才有可能成為一線，這個過程很漫長。

肖申持相近觀點。他表示，近年來，一些熱門領域靶點競爭日趨激烈，如果在同類藥品中，某款產品附條件上市后，其他同類產品已達到臨床終點并獲得常規批準，該款產品在臨床上就喪失了“尚無有效治療手段”的需求迫切性。所以，監管部門要求此類產品轉為常規批準的審評審批程序是合理的，但“某藥品獲附條件批準上市后，原則上不再同意其他同機制、同靶點、同適應癥的同類藥品開展相似的以附條件上市為目標的臨床試驗申請”的修改意見確實值得商榷，這一條款在某種程度上或與“以患者為中心”相背離。

“這里面至少存在兩個風險。”肖申進一步解釋說，首先，與常規批準不同，附條件批準的藥品安全性和有效性還沒有得到充分證明，那么就不能將雞蛋都放在一個籠子里，患者就失去了原本可能通過其他藥品獲得更好治療的可能性，即使同靶點、同一適應癥，不同的病人對不同的產品敏感性也會有差異；其次，作為非標準療法，率先申請附條件上市的藥品并不一定就是臨床療效最好的，當然，其他同類藥品也可以通過常規程序申請上市，但所耗費時間和精力更多，甚至有的藥品可能會因為病人入組，資金缺口等方面而中斷，病人至少在短時間內可能失去了獲得更好治療的潛在可能性。

肖申建議，可以根據不同治療領域以及病人的臨床需求來確定同一類藥品應該接受幾個附條件批準的產品。

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