近兩年,真實世界研究(Real-World Study,RWS)不斷走入人們視野,在醫藥健康領域獲得了不少矚目。今年CDE和FDA分別發布的《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(試行)》《真實世界數據:評估電子健康記錄和醫療索賠數據,以支持藥品和生物制品的監管決策》兩份文件,更是將真實世界研究的熱潮推向了新的高度。

政策層面不斷釋放的信號,表明監管機構對真實世界數據(Real-World Data,RWD)的青睞,在研究和應用層面,行業內也在不斷展開探索。11月27日,中國醫藥創新促進會藥物臨床試驗專委會數據統計工作組主辦,零氪科技承辦的線下沙龍活動在上海舉辦,來自行業機構、知名醫院、國內外藥企的專家們,圍繞《真實世界數據—面向監管決策的指導原則與實踐應用》的話題展開了深入討論。

真實世界研究助推科研與研發

“我們的科研一定要轉化成生產力,面向世界科技前沿,面向經濟主戰場,面向國家重大需求,面向人民生命健康。其實這些都和我們醫療機構有很多的關系。“藥物臨床試驗專委會主任委員崔一民提出,從十一五到“十四五”規劃期間,各項政策都促進了臨床試驗機構的創新發展。工業和信息化部人工智能領域戰略中就包含成立人工智能醫療器械的臨床實驗中心,臨床實驗中心的建設是新藥研發的重要保障。而建立全面、系統的醫院信息化數字化建設的總體規劃,有助于提高臨床研究質量、加速臨床研究效率,挖掘利用臨床資源、發現新靶點和新問題。

對于臨床醫生而言,如何平衡科研與看病一直是個難題。真實世界研究是臨床醫生做科研的“敲門磚”。由于真實世界研究是實用性臨床試驗,是在較大的樣本量的基礎上,由臨床實驗者結合自身經驗和患者個體的病情、患者自身意愿選擇治療措施,不加外部干預的試驗,所以能夠做到真正把科研與臨床“看病”融為一體,并且在沒有課題和經費的情況下醫生也能開展真實世界研究。

從臨床醫生的角度出發,復旦大學附屬華山醫院感染科主治醫師艾靜文博士認為,真實世界數據可以產生理想的科研成果,原因首先在于慢性病的遠期預后需要真實世界數據報道,二是新的治療手段需要真實世界驗證數據報道,三是難以開展RCT研究的問題需要真實世界報道。

“為什么會做真實世界研究?本質上是因為這個領域有很多臨床實踐的問題沒有定論,我們臨床醫生把RCT比作一個實驗室的小白鼠,拿非常干凈的小白鼠研究出來的藥上市之后,真正擴展到我們的真實世界人群中還會有非常多的問題需要解決。對于我們臨床醫生來說,真實世界研究最大的特點就是為了彌補傳統臨床實驗的局限。有些研究其實并不需要一個研究設計的RCT,它需要的是一個非常高質量的真實性研究,這一塊對我們臨床醫生來說是非常迫切的。”在她看來,真實世界研究的核心一是研究的設計,二是數據庫的建立。要做這兩件事需要跟很多專業機構合作,這就是醫生多個維度多個領域的合作重點。

“真實世界證據(Real-Word Evidence,RWE)的價值貫穿包括監管領域在內的產品整個生命周期,探索RWE在不用業務場景下的解決路徑對藥企而言至關重要。“賽諾菲中國區醫學部負責人谷成明博士作為藥企代表,對此深有體會。通過對實際應用案例的歸納,他總結出RWE方案在藥物適應癥拓展、上市后研究、利用新技術發掘潛在適應癥、提升疾病風險預測模型效率、為臨床試驗建立假設、選擇潛在的目標人群等方面具有至關重要的作用。不過他也坦言,目前開展RWS仍然面臨實際的困難和阻力,今后仍需要多方持續推動和政策的優化來探索新的方法和道路。

2020年3月,在樂城首先使用境內真實世界數據的醫療器械產品“青光眼引流管”獲批上市,在國內醫藥領域引起廣泛關注。本次論壇上,先聲藥業臨床統計與數據管理負責人劉戀博士就借助海南真實世界研究支持進口藥注冊的例子,對真實世界研究的應用展開論述。他提出,“以CED兩項指導原則《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(試行)》為指導,借助海南博鰲樂城先行區的特許政策,將海外特需進口藥在先行區落地應用,并同步開展真實世界研究,利用真實世界數據,來支持藥物在NMPA申報注冊,是有可能為產品商業化上市提速的。“

如何進行真實世界數據治理

會上專家們不約而同地將目光聚焦到了真實世界數據治理的話題,艾靜文博士指出,目前真實世界研究中存在醫院數據質量不高的問題,“各醫院目前的臨床數據雜亂,非結構化,病人不固定,以至于現有數據幾乎不可用。只有事先設計高質量研究方案,統一CRF表且長期追蹤的前瞻隊列才具有高等級的數據價值。”

寶花石醫藥科技副總經理邊佳明博士認為,理想中的真實世界數據是完整的、連續的、標準化的、整齊的,但實際上現實中的真實世界數據是碎片的,不連續的、非標準的、分散的。

如何獲取有價值的真實世界數據?“適用的真實世界證據的前提是,你要有一個非常適用且高質量的真實世界數據。”石藥集團臨床開發事業部副總裁夏凡博士提出,適用的真實世界數據包括兩點,其一是相關性,其二是可靠性。相關性要考慮是否包含與臨床試驗結局相關的重要變量和信息,臨床結局定義是否準確,相應的臨床意義是否明了,RWD中的患者對于研究的目標人群是否具有代表性,以及是否和足夠的時間和隨訪時間。另一方面,可靠性很重要的一點就是數據的完整性、準確性、一致性、合理性、透明性和可溯源性,同時也要有明確的數據收集流程和技術方法來保證質量。

“目前我們國家對醫療大數據的定位叫國家戰略資源,要安全可控惠及于民,這是理所應當的,但是實際上開放融合、共建共享在目前還非常有難度。要想解決數據集成過程中的難題,關鍵點在于設計一個好的數據模型,為此首先需要打通院內外信息,這個過程離不開醫療服務提供者參與,同時還要不斷提高醫院信息系統的顆粒度,并以數據安全和患者隱私保護基礎,運用靈活的工具(語言)達到最終目的。“邊佳明博士結合數據集成中的眾多難點問題給出了自己的解決建議。

“合成對照臂”落地應用的關鍵是什么

零氪科技首席數據科學家馮勝博士對中美2021年RWD指南做了比較,他指出美國FDA評估RWS核心在于五大模塊,即人群、協方差、披露、結果、定時。而“人群”是中美指導原則間最大的不同,中國認為真實世界研究較傳統的優勢之一是具有更廣泛的目標人群的代表性,因此在制定納入和排除標準時,會應盡可能地符合真實世界環境下目標人群。而美國則更強調技術“精準描述”,人群是否合適由FDA定奪。“在評析指導原則時,馮勝博士還拋出了合成對照臂這一熱點話題。

他指出目前監管存在降級“新藥”合成對照臂方案的情況。合成對照臂是一種嚴格度處于“單臂”和“隨機雙盲對照”時間的設計,使用這種方式可以減少入組對照組的患者,或者不再需要入組對照組,可以有效提高效率,降低臨床試驗成本,加快新藥上市的速度。2020年7月,美國FDA批準了世界第一個合成對照臂用于關鍵決策的臨床試驗。

作為全球知名的真實世界研究專家,馮勝博士曾在2020年11月,做過“真實世界研究——合成對照臂”主題報告。他通過詳細剖析FDA指南,提出目前監管降級“新藥”合成對照臂方案的原因在于數據。一是數據本身,二是用什么樣的策略獲取數據。什么樣的合成對照臂方案才是FDA接受的?馮勝博士認為:“首先是臨床研究隊列和外部對照隊列之間的數據質量不同;二是真實世界數據應該與臨床數據實驗數據相匹配;三是已知和未知的因素中能夠引入偏差;三是結果可以被準確測量;四是需要對受試者進行最低限度的跟進;最后需要在外部對照隊列中預先確定劑量。”

對此,夏凡博士認為,真實世界合成對照臂的落地從啟動到數據評估、提取和治理以及分析都面臨諸多問題。要順利應用真實世界合成對照臂,首先需要進行動態的數據可行性評估與洞察,她建議首先要了解醫院HIS系統數據庫情況,并依據這些HIS系統構造真實世界研究數據庫,在此基礎上與專業的RWD數據處理公司合作,將HIS系統整合治理成RWD研究數據庫,保障數據真實性,同時在后續工作中保障高效和有序的數據收集、提取和清理。另外還要基于全面考慮的樣本量最終確定分析策略,恰當和充分的分析是RWD向RWE轉化的關鍵。

本次沙龍上,作為組織方,零氪科技創始人兼CEO張天澤表示:“今天恰好是零氪成立7周年的特殊日子,七年創業的歷程歷歷在目。零氪從創立之初就懷著care data,care life的使命,希望能夠治理好數據,最終讓每個患者因為高質量的真實世界數據而獲益。真實世界數據和真實世界證據最近幾年才被行業重視起來,但對于零氪而言,這個歷程已經走過整整7年時間。我們從2015年起對第一個患者做隨訪,一直隨訪到了這名患者生命的終點,從此掀開了零氪在真實世界數據治理中對隨訪結果全力探索的征程。在這條創新道路上,零氪是一家通過不斷試錯成長起來的公司。我們在今后希望能夠和各位同道一起,在這條目標越來越清晰的光明道路上,走得更快更好。

中國醫藥創新促進會秘書長馮嵐女士對零氪在真實世界研究領域所做的工作做出充分肯定,并且回顧了藥促會數據統計工作組過去的工作歷程,同時也梳理了工作組未來的工作方向“一是輔助國家藥監局出臺的數統相關的指導原則,并且輔助后續的落地以及解讀工作,二是助力臨床實驗設計創新,三是聚焦臨床試驗數字化轉型辦法,四是增強行業內各方的溝通交流。”

此外,恒瑞醫藥統計負責人汪濤、Medidata咨詢顧問中國區負責人黃天嬌,百濟神州上市后統計負責人廖珊妹,零氪科技執行副總裁、真實世界研究業務負責人郭彤博士也圍繞真實世界研究的監管原則和應用實踐展開了深入探討。

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