“在利用人類細(xì)胞資源合成病毒蛋白方面，新冠病毒沒有朝著效率最高、機(jī)制最優(yōu)的方向演化，而是呈現(xiàn)‘去優(yōu)化’的演化趨勢。”6月25日，北京大學(xué)教授陸劍在接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)介紹，這一結(jié)論來自其與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院錢朝暉課題組的合作研究，他們對(duì)900多萬條高質(zhì)量新冠病毒測序序列進(jìn)行了分析。

“新冠病毒和人體細(xì)胞在資源競爭上存在一個(gè)相互博弈過程，現(xiàn)在的變異株呈現(xiàn)出‘有節(jié)制’地利用人類細(xì)胞資源的趨勢。”陸劍介紹，相關(guān)研究結(jié)果已于日前發(fā)表在國際期刊《先進(jìn)科學(xué)》上。

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是什么抑制了奧密克戎復(fù)制效率

病毒的生存本質(zhì)是利用宿主細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成機(jī)器，組裝更多的病毒后代。按常理而言，病毒的演化應(yīng)該讓組裝工作更高效、更順暢。

“對(duì)900多萬條新冠病毒的測序序列進(jìn)行分析后，我們卻觀察到了一種密碼子使用‘去優(yōu)化’趨勢。”陸劍解釋，“去優(yōu)化”是病毒序列變了，在人體細(xì)胞內(nèi)合成蛋白反而越來越不順利了，就好像自己給自己挖了更多的坑，限制了病毒蛋白的合成速度。

為什么裝配的蛋白都一樣，速度卻越來越慢呢？“這是因?yàn)槲锓N在密碼子使用方面有偏好性，翻譯同樣的蛋白，不同的密碼子效率不一樣。”陸劍說，幾乎每一種氨基酸都有一個(gè)以上密碼子，就像表達(dá)一個(gè)意思可以用不同的“同義詞”，人類細(xì)胞偏好的“同義詞”用得越多越優(yōu)化，合成蛋白速度就越快，反之就是去優(yōu)化。

團(tuán)隊(duì)對(duì)奧密克戎中的BA.2.12.1、BA.4/5和XBB.1.5等分支的序列進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)奧密克戎的優(yōu)化比例僅達(dá)到60%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于大部分人類基因，因此，在利用人類核糖體合成蛋白時(shí)，奧密克戎家族無法“產(chǎn)能全開”，可能抑制了病毒的復(fù)制和傳播效率。

團(tuán)隊(duì)還通過雙熒光素酶的實(shí)驗(yàn)方法在體外評(píng)估了70對(duì)新冠病毒序列，結(jié)果顯示，新冠病毒偏好性密碼子傾向于增強(qiáng)蛋白表達(dá)效率，而非偏好性密碼子則降低蛋白表達(dá)效率，進(jìn)一步證實(shí)了序列對(duì)于翻譯效率的影響。

新發(fā)現(xiàn)有助優(yōu)化新冠疫苗

以往認(rèn)為基因序列的同義突變由于不改變蛋白序列，不會(huì)對(duì)細(xì)胞功能及生物體的適應(yīng)性產(chǎn)生影響。但這項(xiàng)研究首次大規(guī)模揭示了新冠病毒同義突變對(duì)病毒蛋白質(zhì)表達(dá)效率的影響，也進(jìn)一步證明同義突變能影響包括mRNA（信使核糖核酸）的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)翻譯效率及蛋白質(zhì)折疊等多個(gè)生物過程。

那么，新冠病毒為什么出現(xiàn)這樣的變化呢？“在人類細(xì)胞中有專門的蛋白家族能夠介導(dǎo)外來病毒基因序列中的堿基變化，我們認(rèn)為正是人體內(nèi)的這個(gè)編輯系統(tǒng)（APOBEC家族介導(dǎo)的C>U編輯系統(tǒng)）通過改變病毒序列，引入非偏好性密碼子來降低病毒蛋白的翻譯效率，從而對(duì)抗病毒。”陸劍表示，疫情以來，新冠病毒致病性總體來說呈現(xiàn)減弱的趨勢，病毒密碼子去優(yōu)化在其中的重要性需要進(jìn)一步研究。

“在新冠病毒疫苗序列設(shè)計(jì)時(shí)，要考慮到變異株密碼子去優(yōu)化這一特征，掌握病毒序列演化規(guī)律，提高疫苗免疫效率。”陸劍說，無論是mRNA疫苗還是蛋白重組疫苗，均需要對(duì)序列進(jìn)行優(yōu)化才能成為病毒的“高仿”。根據(jù)該研究揭示的規(guī)律，團(tuán)隊(duì)提出新冠病毒疫苗優(yōu)化策略，目前正在開展實(shí)驗(yàn)，證明優(yōu)化疫苗序列可有效降低疫苗的接種劑量。

此前有觀點(diǎn)認(rèn)為，新冠病毒毒性越來越弱是主動(dòng)適應(yīng)人類的結(jié)果，新研究提示或許是新冠病毒與宿主細(xì)胞相互博弈的結(jié)果，無論是免疫屏障帶來的免疫壓力，還是細(xì)胞內(nèi)的自我保護(hù)機(jī)制，人類與病毒之間或許還存在很多未知的博弈。陸劍認(rèn)為，對(duì)病毒序列的更深入分析，將挖掘出意想不到的答案。為此，團(tuán)隊(duì)還在與合作者開展猴痘病毒等的演化研究。

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