“這項技術從3個層面實現了‘顛覆性’，即文庫容量從有限到無限;數據挖掘從有限到無限;篩選次數從多次到一次。”清華珠三角研究院人工智能創新中心(下稱“人工智能創新中心”)主任、賽業生物董事長韓藍青介紹。今年2月，在科技部主辦的全國顛覆性技術創新大賽總決賽上，由清華珠三角研究院與賽業生物科技有限公司(下稱“賽業生物”)聯合開發的“人工智能(AI)輔助基因治療遞送載體腺相關病毒(AAV)衣殼蛋白篩選技術”脫穎而出，榮獲總決賽優勝獎。

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2017年，清華珠三角研究院與賽業生物聯合共建人工智能創新中心。利用AI技術對AAV衣殼蛋白的設計與篩選，正是該中心的成果之一。這項技術有利于保障目的基因遞送至人體內的安全性和有效性，這也是解決基因治療行業技術瓶頸的重要途徑之一。

清華珠三角研究院與賽業生物聯合共建人工智能創新中心。受訪單位供圖

天文數字里找到“最優解”

“作為基因治療領域里應用最廣泛的載體，AAV卻存在諸多局限性，因而大家都在嘗試尋找更好的AAV突變體。定向進化技術正致力于攻克此難題。”韓藍青介紹。

通俗來講，定向進化技術意味著讓“進化論”在實驗室的試管里極速上演，再通過人為施加的“壓力”，讓基因的突變過程朝著對人類研究有益的方向發展。

舉例而言，傳染性病毒往往有進化分支在不斷地產生。自然界中，此過程發展得較為緩慢，科學家們需要借助定向突變技術“加速”病毒的進化，以提前尋找應對策略和治療藥物。

用定向進化技術尋找AAV的突變體，就類似這一過程——讓基因遞送載體在一兩年乃至幾個月內，進化成一個人們需要的突變體。

“該技術的局限性，源自突變具有的無限可能，我們怎樣從中選出一種有益的結果呢?”韓藍青說，動植物在進化時，非常重要的步驟就是突變。但是，大部分突變對于生命體是有害的，出現有益的進化是極小概率事件。所以，科學家們在實驗室里開展定向進化時，就要攻克很多難題。

清華珠三角研究院攜手賽業生物，將AI技術與生物技術交叉融合，大大提升了定向進化的效率。

AI起到的作用，就是能夠引入大量的突變。“假如我們對一個蛋白質序列進行突變，將每一種可能性都考慮到的‘飽和突變’，往往是一個天文數字，利用常規的物理手段是沒有辦法實現的。”韓藍青介紹，這就需要用到AI模型，讓現實世界中生命體里發生的“碳基進化”，轉移到虛擬世界中基于電腦芯片模擬的“硅基進化”。

韓藍青的團隊曾依托超算服務器，經過一整夜迭代完成了基因的40次進化。正是在那一次，他們找到了最佳AAV序列。“有了AI輔助，我們可以在一個超大的可能性空間里去尋找最優解。”韓藍青表示。

“跨界”成果得益創新生態

前述情形僅僅是AI輔助AAV衣殼蛋白篩選技術應用的“冰山一角”。生物科技產業中，很多細分領域都有賴基因載體的選擇。

“例如，怎樣尋找更好的抗體序列，是整個制藥業都在關注的事情。”韓藍青談到，在抗體篩選上，賽業生物也在應用AI。目前，該公司已在抗體的“人源化”方面有所成就。

韓藍青舉例解釋了“人源化”。若實驗鼠產生了某個病毒的抗體，將鼠源抗體直接接種到人體內，大概率會有排異反應。通過人工智能，把鼠源序列轉變成人源序列，同時讓它保留著抗體的特性。目前，相關技術已取得初步成果。

“我們的最終目標是：只要上游科研單位給到我們抗原，我們就能測出抗體序列。”韓藍青解釋道，盡管這項技術距離轉化落地仍有差距，但只要它發明成功，就會在未來的生物制藥領域得到廣泛應用。

在過去的十幾年里，賽業生物緊跟創新藥物開發的賽道，逐步建立了基因工程模式動物資源庫、基因治療藥物篩選技術平臺等，已服務了全球數以萬計的各類生命科學研究和藥物開發。

近年來，在人工智能創新中心的加持下，與賽業生物聯合開發了一個綜合性的生物大數據庫——罕見病數據庫。其中部署了很多AI模型，如基因突變致病性預測、突變剪接預測等，供罕見病診療研究的科研工作者免費使用，助力我國罕見病診療事業的快速發展。

“AI與生物科技‘跨界’合作，讓我們團隊變得越來越自信。作為中心負責人，我希望團隊未來能產生更多顛覆性技術，解決一些原來想都不敢想的問題，推動產生更多‘從0到1’的成果。”韓藍青寄望道。

自2006年就已扎根廣州的韓藍青，感受到了這座“千年老城，其命維新”的萬千氣象。他坦言：“市、區各級政府，不斷創造相對寬松的創新環境，營造包容試錯的探索空間，讓科技工作者能夠自由發揮，這是非常可貴的。”

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