2018年創(chuàng)辦深圳厚存納米藥業(yè)有限公司（下稱“厚存納米”）時(shí)，張龍貴沒(méi)有料想到，2年后mRNA行業(yè)會(huì)因?yàn)橐粓?chǎng)全球大流行病而發(fā)生巨變。

(資料圖)

厚存納米是國(guó)內(nèi)較早專注于mRNA藥物遞送的初創(chuàng)企業(yè)，公司的遞送技術(shù)主要應(yīng)用于預(yù)防型疫苗、治療型腫瘤疫苗、蛋白替代療法等方向。創(chuàng)始人張龍貴博士對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)回憶稱，在厚存納米創(chuàng)辦之初，幾乎沒(méi)有投資者看好這個(gè)賽道，突如其來(lái)的新冠肺炎疫情成為了mRNA行業(yè)命運(yùn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

隨著兩款mRNA新冠疫苗的快速問(wèn)世，2021年，各路資本和優(yōu)秀人才蜂擁而至，使該領(lǐng)域的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。“隨著國(guó)內(nèi)外許多采用LNP遞送技術(shù)的研發(fā)管線先后下架，一定程度上說(shuō)明LNP劑量毒性并不適應(yīng)于需大量給藥或長(zhǎng)期給藥的適應(yīng)癥，這也意味著mRNA領(lǐng)域的遞送問(wèn)題會(huì)是接下來(lái)整個(gè)行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。”張龍貴對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)說(shuō)。

今年10月中旬，德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech聯(lián)合創(chuàng)始人薩欣（?ahin）和圖雷利（Türeci）夫婦的一番言論，為火熱的mRNA賽道再添一把火。他們?cè)诮邮蹷BC采訪時(shí)稱，BioTech在mRNA技術(shù)上已經(jīng)取得重大突破，mRNA癌癥疫苗可能會(huì)在2030年前上市。

盡管多位受訪人士均對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，mRNA癌癥疫苗要成功問(wèn)世并非易事，但其或許是mRNA行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的下一片熱土，相關(guān)企業(yè)早已提前布局。

截至2022年3月31日，全球共有56個(gè)mRNA藥物進(jìn)入臨床研究階段，主要集中于疫苗領(lǐng)域。智慧芽全球新藥情報(bào)庫(kù)Pharmsnap數(shù)據(jù)平臺(tái)顯示，在mRNA癌癥疫苗領(lǐng)域，BioNTech和美國(guó)知名生物制藥公司Moderna（莫德納）依然是走在最前沿的兩家企業(yè)，結(jié)直腸癌、黑色素瘤等在研適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)入臨床2期研究階段。

“短期內(nèi)腫瘤疫苗大概率成為mRNA領(lǐng)域的主要研究方向，一定程度上還是由于LNP的劑量毒性問(wèn)題，但mRNA的未來(lái)一定不會(huì)局限于腫瘤領(lǐng)域。”張龍貴對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)說(shuō)。

mRNA或是癌癥新克星

mRNA，全稱為信使核糖核酸，系通過(guò)“翻譯”指導(dǎo)蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，又被稱為“萬(wàn)能鑰匙”。民生證券研報(bào)指出，mRNA藥物基本原理是將已修飾的mRNA模板注射到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在胞內(nèi)產(chǎn)生對(duì)應(yīng)蛋白產(chǎn)物，分泌至胞外后可以刺激人體的免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。該免疫反應(yīng)主要通過(guò)在mRAN的編碼序列中引入分泌信號(hào)實(shí)現(xiàn)，常規(guī)的蛋白無(wú)法引起類似反應(yīng)。

從理論上說(shuō)，mRNA可以表達(dá)任何蛋白質(zhì)，這意味著，其具備治療所有基于蛋白質(zhì)的疾病的可能性，其中也包括癌癥。近年來(lái)，蛋白質(zhì)圖譜已經(jīng)成為癌癥研究的熱門方向之一。

根據(jù)中泰證券研報(bào)，目前mRNA可應(yīng)用于傳染病預(yù)防、腫瘤免疫治療、蛋白替代、CAR-T、基因編輯等，總體可分為三大類，分別為預(yù)防型疫苗、治療型疫苗、治療型藥物。而目前，mRNA癌癥疫苗的研究方向仍是以治療型疫苗為主。

張龍貴向時(shí)代財(cái)經(jīng)指出，目前通常所說(shuō)的腫瘤疫苗，實(shí)際上是治療型腫瘤疫苗，與通過(guò)免疫提前預(yù)防能引起腫瘤疾病的病毒的預(yù)防型疫苗不一樣，是給腫瘤患者使用的。比如BioNTech公司正在開(kāi)發(fā)的BNT113是一種編碼兩種癌蛋白E6和E7的mRNA癌癥疫苗，這兩種癌蛋白常在HPV16+實(shí)體癌中發(fā)現(xiàn)，旨在引發(fā)HPV16+頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者強(qiáng)烈而精確的免疫反應(yīng)。

腫瘤疫苗通常會(huì)與其他療法協(xié)同治療癌癥，而預(yù)防型疫苗是給正常健康人群接種的，比如默沙東近期宣布已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，將適用年齡擴(kuò)大至9歲至45歲的九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗（俗稱“九價(jià)HPV疫苗”）。它是一款預(yù)防型疫苗，其針對(duì)的抗原是引發(fā)癌癥的相關(guān)病毒抗原，而并非直接針對(duì)癌細(xì)胞表達(dá)的抗原。

“我們上面提到過(guò)具有較高通用性的、針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的疫苗，它或許具有一定的‘預(yù)防性’疫苗潛力，但實(shí)際情況是，腫瘤患者在確診前并不能明確知道是否會(huì)患上具有某種確定抗原的癌癥；即便是同一類型的腫瘤，不同患者之間的腫瘤抗原差異性也較大。”張龍貴說(shuō)，“正是由于這些原因和現(xiàn)實(shí)困難，一款通用于多種腫瘤、不同患者的預(yù)防型疫苗在現(xiàn)階段的研究報(bào)道較少。

專注于mRNA藥物研發(fā)的臨床期創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司艾博生物方面也向時(shí)代財(cái)經(jīng)分析指出，腫瘤疫苗往往是通過(guò)靶向一些突變型腫瘤抗原，進(jìn)而引起抗原特異性免疫反應(yīng)達(dá)到治療的目的，但由于腫瘤的發(fā)生十分復(fù)雜，且存在巨大差異性，因此現(xiàn)階段很難研發(fā)一種能夠覆蓋龐大數(shù)量腫瘤抗原的預(yù)防型腫瘤疫苗。目前主要通過(guò)鑒別已經(jīng)形成的腫瘤中含有的腫瘤抗原，針對(duì)性地制備mRNA腫瘤疫苗，用于治療。

根據(jù)抗原的選擇，現(xiàn)階段臨床上用于腫瘤治療的mRNA制劑主要有兩類，一是mRNA腫瘤疫苗；二是利用mRNA編碼腫瘤免疫治療相關(guān)蛋白（例如抗體）。厚存納米藥學(xué)部負(fù)責(zé)人李楚欣博士告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，其中，mRNA腫瘤疫苗又可以分為兩類，一種是針對(duì)表達(dá)相對(duì)廣泛的腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens，TAAs），具有較高通用性和普適性的mRNA疫苗，另一種是通過(guò)對(duì)患者的腫瘤組織活檢取樣、測(cè)序分析，針對(duì)不同病人個(gè)體腫瘤新抗原（neo-antigens）設(shè)計(jì)的個(gè)性化mRNA疫苗。

“這兩種mRNA疫苗的基本原理是，利用mRNA編碼目標(biāo)腫瘤抗原，實(shí)現(xiàn)在病人體內(nèi)合成相應(yīng)抗原，刺激病人身體的免疫細(xì)胞對(duì)目標(biāo)腫瘤抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，進(jìn)而攻擊、消除腫瘤細(xì)胞。”李楚欣解釋稱。

重心重回腫瘤賽道

張龍貴指出，基于已明確抗原的腫瘤患者，治療型疫苗可以激發(fā)起機(jī)體的腫瘤特異性免疫力，有望抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)生存期，在腫瘤治療領(lǐng)域有著同樣重要的意義。

實(shí)際上，科學(xué)家們?cè)缫岩庾R(shí)到mRNA技術(shù)在治療癌癥方面的潛力。在新冠肺炎疫情出現(xiàn)之前，癌癥一直是mRNA最熱門的研究方向。據(jù)未來(lái)智庫(kù)統(tǒng)計(jì)，在2020年之前，大部分關(guān)于mRNA疫苗臨床試驗(yàn)所針對(duì)的適應(yīng)癥都是癌癥，但從2020年開(kāi)始，關(guān)于傳染病的mRNA疫苗臨床試驗(yàn)數(shù)量激增。

民生證券統(tǒng)計(jì)指出，免疫療法中的預(yù)防性疫苗和腫瘤免疫是目前的研究熱點(diǎn)。截至2022年4月，國(guó)際mRNA三巨頭Moderna、BioNTech和CureVac已上市和在研管線共計(jì)43條，其中免疫療法中的預(yù)防性疫苗和腫瘤免疫治療分別為19條和14條。

隨著新冠疫苗市場(chǎng)需求的變化，mRNA企業(yè)也選擇將更多的精力投入到癌癥等其他領(lǐng)域的探索上。

張龍貴認(rèn)為，mRNA領(lǐng)域的研發(fā)重心會(huì)逐漸從新冠疫苗轉(zhuǎn)移到其他領(lǐng)域上來(lái)。“國(guó)外對(duì)新冠疫苗的研發(fā)基本上已經(jīng)飽和，我猜測(cè)這也是為什么BioNTech創(chuàng)始人在這個(gè)時(shí)間接受BBC采訪并且談?wù)搈RNA癌癥疫苗的原因。大家會(huì)逐漸回歸到正常的藥物研發(fā)節(jié)奏，腫瘤疫苗就是其中一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域。”

2022年10月13日，Moderna宣布與知名制藥企業(yè)默沙東合作，雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)并銷售基于mRNA技術(shù)的個(gè)性化精準(zhǔn)治療癌癥疫苗（PCV）mRNA-4157/V940，并將其與默沙東的明星藥物PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，用于治療高危黑色素瘤患者。目前，該疫苗的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)2期，Moderna和默沙東預(yù)計(jì)會(huì)在今年第四季度公布該項(xiàng)目的臨床數(shù)據(jù)。

在國(guó)內(nèi)，mRNA企業(yè)基本上也都在腫瘤治療領(lǐng)域有所布局。

2022年6月24日，嘉和生物（06998.HK）公告稱，已經(jīng)與艾博生物訂立合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，嘉和生物的生物抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)將與艾博生物的mRNA技術(shù)平臺(tái)結(jié)合，共同研發(fā)用于腫瘤治療的mRNA藥物。

艾博生物方面對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，上述的腫瘤mRNA藥物尚處于臨床前概念驗(yàn)證階段，目前艾博生物與多家國(guó)內(nèi)生物技術(shù)公司正進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)合作，在腫瘤領(lǐng)域布局主要包括腫瘤疫苗藥物、體內(nèi)蛋白替代藥物、細(xì)胞治療藥物等。“未來(lái)在腫瘤領(lǐng)域，我們會(huì)繼續(xù)和各類生物制藥企業(yè)展開(kāi)不同形式的合作形式，包括合作研發(fā)、授權(quán)引進(jìn)、聯(lián)合治療，共同推進(jìn)以mRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)腫瘤藥物產(chǎn)品的進(jìn)程。”

另外，由斯微生物研發(fā)的編碼新生抗原mRNA個(gè)性化腫瘤疫苗已經(jīng)在澳大利亞獲得正式倫理批件，進(jìn)入海外注冊(cè)臨床1期階段。

癌癥疫苗仍有“攔路虎”

雖然以疫苗產(chǎn)品而聞名，但mRNA技術(shù)的未來(lái)遠(yuǎn)不止于此。

mRNA技術(shù)的核心原理是4種堿基AUCG不同的排列序列，通過(guò)不同的堿基排列就能決定蛋白質(zhì)中分子的氨基酸排列，從而表達(dá)出不同的蛋白質(zhì)，支持不同的人體技能的運(yùn)轉(zhuǎn)，對(duì)抗不同的疾病。

“這個(gè)原理與電腦編程類似，mRNA領(lǐng)域有一句話形容這項(xiàng)技術(shù)是‘hacking the software of life’，只要掌握了這個(gè)開(kāi)發(fā)技術(shù)，就可以開(kāi)發(fā)任何程序，開(kāi)發(fā)任何mRNA藥物或疫苗。”艾博生物方面稱。

正是基于這樣的特點(diǎn)，mRNA才被視為是生物行業(yè)顛覆性的技術(shù)，吸引了科學(xué)家為之投入精力研發(fā)，也吸引了眾多資本孜孜不倦地描繪它未來(lái)可能會(huì)創(chuàng)造的神話。

藥融圈統(tǒng)計(jì)指出，2021年全年，我國(guó)核酸藥物領(lǐng)域融資事件達(dá)到29起，較2020年增加17起，投融資金額達(dá)到129.12億元，較2020年增加82.56億元，2021-2022年初，我國(guó)已經(jīng)有22家核酸藥物企業(yè)完成融資。其中，艾博生物在2021年完成了3輪融資，合計(jì)融資金額接近80億元。

在資本的加持下，近兩年來(lái)，mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)速度大幅提升。西南證券研報(bào)指出，mRNA疫苗平均研發(fā)周期為0.8年~1.5年，整體的商業(yè)化進(jìn)程較傳統(tǒng)路徑快10倍，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模可達(dá)326億美元。

盡管如此，mRNA癌癥疫苗要成功問(wèn)世，并非易事。

艾博生物方面對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)分析稱，癌癥疫苗研發(fā)的難點(diǎn)主要集中在兩個(gè)方面，分別是腫瘤的多樣性和藥物技術(shù)有待完善。腫瘤的異質(zhì)性是其難治的一大原因，因?yàn)槟[瘤并不是完全由同一種細(xì)胞組成，單一藥物想要清除所有腫瘤細(xì)胞非常困難。其次，不同于傳染病疫苗，癌癥疫苗要面對(duì)的是人體自身的細(xì)胞，不同個(gè)體的免疫系統(tǒng)存在差別，要篩選一個(gè)對(duì)大部分腫瘤病人都有效的腫瘤疫苗非常困難，這也是以往的腫瘤疫苗無(wú)法成功的重要原因。

“人體的免疫系統(tǒng)是一個(gè)非常復(fù)雜的體系，腫瘤免疫的歷史還相對(duì)較短，學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界對(duì)腫瘤免疫的機(jī)制免疫還沒(méi)有完全了解，包括免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制、如何評(píng)價(jià)腫瘤疫苗的有效性、如何預(yù)判腫瘤疫苗的安全性等，目前還沒(méi)有成熟的解決方案，這也為藥物的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了很大的困難及不確定性。”艾博生物方面表示。

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